老年性痴呆,即阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD),是一种与年龄相关、以学习和记忆等认知功能障碍为主要临床表现的神经退行性疾病,其特征性的病理学改变为老年斑和神经纤维缠结。据估计,我国目前有超过600万老年性痴呆患者,给家庭及社会带来沉重的精神和经济负担。

中山医院神经内科副主任钟春玖教授带领科研组成员,长期致力于老年性痴呆发病机制、致病因素和治疗等相关研究,首次发现苯磷硫胺改善APP/PS1双转基因模型小鼠的行为学及减少病理损害,作用机制与调制GSK-3活性有关的研究成果,发表在国际权威学术期刊Brain杂志。Brain杂志是牛津大学出版社发行的国际核心期刊,影响因子9.49分,位居所有临床神经病学杂志第二位。

老年性痴呆患者脑内葡萄糖代谢显著降低,硫胺素作为糖代谢通路中三个限速酶的辅酶具有重要作用,且硫胺素缺乏引起的相关病理改变与老年性痴呆的的病理生理过程极为相似。然而,补充大剂量硫胺素并不能治疗老年性痴呆。糖原合成酶激酶-3(GSK-3)活性在老年性痴呆患者中异常升高,抑制其活性可以减少细胞内神经纤维缠结并通过下调γ-分泌酶活性减少老年斑形成。该课题组利用APP/PS1双转基因模型小鼠,给予硫胺素脂溶性衍生物——呋喃硫胺和苯磷硫胺灌胃治疗8周。结果发现,各剂量组苯磷硫胺显示出良好的改善APP/PS1小鼠空间记忆障碍的作用,减少脑内老年斑和神经纤维缠结数量,而呋喃硫胺未见治疗作用。通过检测发现,二者均能明显升高小鼠血中游离硫胺素及其磷酸酯衍生物的水平,而在脑内仅提高游离硫胺素水平,焦磷酸硫胺素水平未见明显增加。进一步研究显示,苯磷硫胺并未改变β-分泌酶的表达及活性,而是通过上调GSK-3磷酸化水平、降低GSK-3 活性发挥作用。

研究组的新发现:苯磷硫胺改善APP/PS1双转基因模型小鼠认知功能损害和减少Aβ沉积的作用可能通过调制GSK-3通路的非硫胺素和β-分泌酶依赖的途径实现,为老年性痴呆的临床治疗提供新的思路。该项成果已获国家发明专利授权,目前已转化给相关企业进行产业化研究,即将注册国家一类新药临床研究。